一項真實世界前瞻性隊列研究

膽木浸膏糖漿治療兒童上呼吸道

2018年7月至2020年6月，我們在四川大學華西第二醫院兒科、急診科開展了一項真實世界的前瞻性隊列研究，并于近期發表在《循證醫學雜志（英文）》(Journal of Evidence-Based Medicine)以下為參與本研究相關單位：

四川大學華西第二醫院藥學部

四川大學華西第二醫院循證藥學中心

出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室

中國循證醫學中心

四川大學華西醫院方案設計與統計辦公室

四川大學華西第二醫院急診科

四川大學華西第二醫院兒科

四川大學華西藥學院

四川大學華西第二醫院國家藥物臨床試驗機構

研究介紹

摘要

目的：評價膽木浸膏糖漿治療兒童急性上呼吸道感染（AURI）的有效性和安全性。

結論：共納入上呼吸道感染患兒1036例，其中膽木浸膏糖漿組516例，小兒豉翹清熱顆粒組520例。研究結果，膽木浸膏糖漿組不良事件的發生率低于小兒豉翹清熱顆粒，膽木浸膏糖漿治療小兒上呼吸道感染的療效非劣于小兒豉翹清熱顆粒。

介紹

世界衛生組織（World Health Organization，WHO）報告，15歲以下兒童占全球疾病和傷害負擔達36%。急性上呼吸道感染（Acute Upper Respiratory tract Infection，AURI）是兒童常見疾病之一。全球疾病負擔調查顯示，AURI位居所有疾病首位。若不及時有效治療，AURI可能發展為嚴重疾病，如下呼吸道感染。藥物是疾病最重要的干預措施，但目前臨床存在無證據用藥、藥物可及性差等嚴峻挑戰。目前AURI的治療藥物主要緩解癥狀而無法縮短病程，且存在重復用藥進而增加不良反應的風險。中藥（Traditional Chinese Medicine，TCM）治療AURI（風寒或風熱）在中國已有1800余年歷史，同時在流感、SARS、COVID-19等諸多傳染病的控制和預防中發揮重要作用。然而TCM療效評價證據基礎薄弱、證據產出困難，無法適應基本藥物目錄遴選及TCM相關政策制定的需求，成為阻礙TCM發展的一個瓶頸。

膽木浸膏糖漿是一種治療AURI的TCM，其主要成分為膽木提取物。膽木為茜草科烏檀屬植物，又名烏檀、熊膽樹等，是海南特色黎藥。這種植物僅生長在中國。膽木浸膏糖漿是膽木的一種新型制劑，于2006年上市，用于兒童已有16年，其功能主治為清熱解毒、消腫止痛，適用于小兒急性扁桃體炎、急性咽炎、急性結膜炎及上呼吸道感染。多項臨床研究顯示膽木治療兒童AURI可能優于利巴韋林顆粒，但研究質量較差，且未說明膽木的兒童用藥劑量。因此，本研究旨在為膽木的臨床應用提供高質量的證據。
研究內容

1分組情況

根據研究方案，將患者分為治療組和對照組。治療組（膽木組）給予膽木浸膏糖漿（1～3歲，每次5毫升，一日3次；4～7歲，每次10毫升，一日3次；8～13歲，每次10毫升，每日4次）和基礎治療；對照組（豉翹組）給予小兒豉翹清熱顆粒，每天3次（1~3歲，2~3g；4~6歲，3~4g；7~9歲，4~5g；10歲，6g）和基礎治療。基礎治療包括常規臨床對癥治療，包括但不限于解熱鎮痛藥、抗組胺藥、祛痰藥、鎮咳藥和減充血藥。兩組療程均為3～5天。2功效評價

癥狀痊愈時間的生存分析：

膽木浸膏糖漿在減少小兒急性上呼吸道感染治愈時間方面不劣于小兒豉翹清熱顆粒。

退熱時間的生存分析：

研究顯示，傾向得分匹配后，兩項分析均顯示膽木浸膏糖漿退熱時間顯著縮短。

安全性評價：

安全性評價結果顯示，膽木組不良事件數為28例（5.4%），低于豉翹組57例（11.0%）。兩組的常見不良事件包括腹瀉、嘔吐、皮疹、食欲不振和惡心。膽木組嚴重不良事件發生率0.2%（1/516），豉翹組為0.2%（1/520），且均與研究藥物無關。

討論

膽木預防和治療感染性疾病有悠久歷史。上世紀二十至四十年代，“瓊崖縱隊”和“紅色娘子軍”在被武裝封鎖期間，藥物極其緊缺，膽木大量用于治療發熱、上呼吸道感染和婦女疾病，被譽為“紅色革命草藥”。1969年廣州部隊后勤衛生部將其記載入《常用中草藥手冊》。相比之下，膽木浸膏糖漿2006年才上市，并廣泛用于治療兒童急性上呼吸道感染。然而說明書無兒童適應癥，且目前尚缺乏支持兒童使用膽木的高質量證據。總之，膽木的應用歷史悠久，其新型制劑膽木浸膏糖漿在臨床廣泛使用，但缺乏高質量循證研究。因此，本研究旨在探索膽木治療兒童急性上呼吸道感染的有效性、安全性，為臨床合理使用膽木提供證據。

兒童藥物臨床試驗由于倫理、招募困難、藥物開發利潤低等原因，常常難以開展或進展緩慢，導致藥物在兒童中使用的有效性和安全性評價證據不足，影響兒科臨床中藥品的可及性和使用規范性。隨著中醫藥臨床實踐、衛生決策和國際化發展，對中藥研究的質量提出更高的要求。采用國際公認的臨床研究方法，生產中藥臨床有效性和安全性證據，有利于促進合理用藥，提高醫療質量、患者安全和資源使用效率，這將是解決現有中藥所面臨挑戰的關鍵途徑。

與傳統隨機對照試驗不同，真實世界研究可有效解決倫理、招募困難、成本高、人群代表性等問題，在中藥和兒童藥物評價研究中具有獨特優勢。一方面，真實世界研究作為一種新的途徑已逐步用于支持兒童藥物和中藥的研發與審評，包括新藥注冊、擴展適應癥、完善劑量方案等。另一方面，真實世界研究也為兒童藥物、中藥的臨床使用和相關醫藥政策的制定提供證據。

多項研究亦評估了膽木浸膏糖漿在兒童群體的臨床應用，研究均顯示膽木浸膏糖漿治療兒童急性上呼吸道感染具有良好的有效性和安全性，但研究的樣本量普遍較小且質量較差，如未報告研究設計、隨訪方式、結果測量標準，未采用隨機分配隱藏方法和盲法等。本研究結果顯示膽木浸膏糖漿治療兒童急性上呼吸道感染非劣于小兒豉翹清熱顆粒；兩組在次要療效指標方面無統計學差異；在安全性方面膽木浸膏糖漿不良事件發生率低于小兒豉翹清熱顆粒。本研究為膽木浸膏糖漿治療兒童急性上呼吸道感染的臨床應用提供高質量證據。

本研究優勢如下：首先，與現有研究相比，本研究樣本量足夠大以保證足夠的統計效能。本研究的納排標準、有效性和安全性指標以及實施流程均參考中國權威標準、指南和教材，從而保證研究的可靠性和科學性。其次，本研究排除下呼吸道感染、細菌性感染以及過敏性鼻炎等疾病，同時排除就診前已服用抗病毒及類似作用藥物的病例，明確適應癥人群，提高研究對象同質性，并減少混雜因素對結果的影響。第三，本研究詳細記錄研究期間研究對象出現的疾病進展，如診斷（包括支氣管炎、肺炎、支氣管肺炎、熱性驚厥等）以及合并用藥（包括抗生素、中藥、對癥治療藥物等）。在統計分析時，采用多因素分析控制這類潛在的混雜因素，減少其對療效結果造成的偏倚。并采用亞組分析和敏感性分析，探索交互作用以及結果的穩健性。第四，本研究選擇小兒豉翹清熱顆粒作為陽性對照，該藥不僅藥品說明書有兒童適應癥，也是目前臨床治療兒童急性上呼吸道感染常用中藥之一。小兒豉翹清熱顆粒較苦，不利于兒童服用，可能降低依從性，而膽木浸膏糖漿的味道優于小兒豉翹清熱顆粒。此外，膽木的成本低于豉翹。最后，本研究的納入排除標準較隨機對照試驗寬松，且治療方案和合并用藥情況更符合臨床實踐情況，更好地反映藥物在實際醫療環境中的療效和安全性。

本研究盡管采用多因素分析和傾向評分匹配控制混雜偏倚，但由于未知混雜因素，結果可能仍存在一定偏倚。同時，和所有單中心研究一樣，均存在樣本代表性局限，建議外推時考慮人群和應用條件的一致性。

綜上所述，就急性上呼吸道感染治療有效性而言，膽木在縮短癥狀痊愈時間方面非劣于豉翹。與豉翹組相比，膽木組退熱時間較短，癥狀緩解時間、依從性和入院率兩組間無統計學差異。安全性方面，膽木組不良事件發生率低于豉翹組。